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Investigación - IN211818

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Proyectos financiados

Análisis de marcadores de envejecimiento y de estrés del retículo endoplásmico en el ratón deficiente de la proteasa Atg4b y su asociación con el desarrollo de fibrosis pulmonar

Disciplina

Biomedicina

Especialidad

Biología celular y molecular

Duración

2 años

Responsable

María Sandra Cabrera Benitez

Síntesis: La inhibición genética de la autofagia induce cambios degenerativos en los tejidos de mamíferos que se asemejan a los asociados con el envejecimiento, y a su vez, el envejecimiento normal y patológico se ha asociado con un potencial autofágico reducido. La línea central de investigación de nuestro grupo es el estudio de las enfermedades fibrosantes del pulmón, sin embargo nuestro interés por el estudio de los mecanismos moleculares del envejecimiento ha aumentado, dado que la patología que estudiamos, fibrosis pulmonar idiopática, es una enfermedad asociada al envejecimiento, dado que es frecuente en individuos mayores de 55 años, y su incidencia y prevalencia aumenta con la edad. Recientemente, defectos en la autofagia han sido claramente asociados con el envejecimiento, de hecho, la generación de knockouts condicionales específicos de tejido de Atg7 o Atg5 reveló fenotipos que imitan múltiples fenómenos asociados al envejecimiento, como la agregación de cuerpos de inclusión intracelular y neurodegeneración, la acumulación de lisosomas, acumulación de mitocondrias defectuosas, la disminución de la masa muscular y acumulación de agregados de proteínas dañadas. En el laboratorio contamos con el ratón deficiente de la proteasa Atg4b, que muestra una clara reducción en el flujo autofágico a nivel sistémico. Previamente evaluamos el desarrollo de fibrosis pulmonar inducida por bleomicina en los ratones Atg4b KO, un agente antineoplásico que causa la apoptosis de las células epiteliales alveolares, y determinamos que los ratones KO resultaron más susceptibles al daño inducido por esta droga y desarrollaron una fibrosis más severa.

Este trabajo fue descriptivo, y ahora estamos interesados en determinar cuáles son los mecanismos moleculares que podrían estar asociados. Dos evidencias que sustentan nuestro proyecto, es que el nivel de autofagia en el pulmón de pacientes con fibrosis pulmonar se ha reportado disminuido, y por otro lado, existen evidencias de que el desarrollo de fibrosis pulmonar idiopática y un aumento en la apoptosis de las células epiteliales podría estar asociado con un aumento en el estrés del retículo endoplásmico. Sin embargo, no se ha descrito ni definido qué cambios en el flujo autofágico ocurren durante el proceso de envejecimiento, ni se ha determinado si una disminución en la actividad autofágica podría inducir estrés del retículo endoplásmico y desencadenar un proceso fibrosante. Aunque el estrés del retículo endoplásmico y la autofagia puede funcionar de forma independiente, comparten una serie de características comunes, incluyendo la protección de las células mediante la reparación de distintos tipos de estrés y la inducción de la muerte celular en condiciones extremas. En este proyecto proponemos utilizar al ratón deficiente de Atg4b, el cual muestra una disminución sistémica de la autofagia, como un modelo para estudiar el envejecimiento pulmonar y el desarrollo de fibrosis pulmonar. Además, queremos determinar cómo el alterar las funciones de uno de estos sistemas puede influir en el otro e integrar las vías de señalización responsables de la inducción de la autofagia en respuesta al estrés del retículo endoplásmico y las consecuencias celulares en diferentes tipos de células del pulmón.