por Susana Paz
Ciudad Universitaria, CDMX. 11 de diciembre de 2020.- La administración conjunta en bajas dosis de dos tipos de esteroides —prednisona y prednisolona— y de ciclosporina A (CsA) ha dado resultados favorables como tratamiento para la mejora y disminución de la mortalidad de pacientes diagnosticados con COVID-19 según un estudio clínico de científicos mexicanos cuya investigación se encuentra recién publicada en Journal of Internal Medicine.
Se trata de un estudio piloto que fue llevado a cabo en el Hospital Regional del Instituto de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado (ISSSTE) de Puebla, liderado por el doctor José Luis Gálvez, médico internista, quien es el primer autor del artículo. Contó con la contribución en el análisis del doctor en Matemáticas Oscar Palmeros Rojas, de la Universidad Autónoma Chapingo (UACh) y del doctor Sigifredo Pedraza Sánchez, investigador en Ciencias Médicas del Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán (INCMNSZ) y profesor de taller de Biología de la Facultad de Ciencias.
El artículo titulado Cyclosporine A plus low-dose steroid treatment in COVID-19 improves clinical outcomes in patients with moderate to severe disease. A pilot study, muestra los resultados obtenidos del estudio que se realizó entre abril y mayo de 2020 y que contó con un protocolo aprobado por el Comité de investigación y el Comité de ética en investigación del hospital de Puebla, además del consentimiento informado de los 209 pacientes que participaron en el tratamiento.
Sus resultados estiman que la CsA más el tratamiento con esteroides en bajas dosis, mejora el desenlace clínico en pacientes con enfermedad moderada a severa de COVID-19 y una disminución de la mortalidad; los efectos de la CsA muy probablemente se deben a sus propiedades inmunomoduladoras, antiinflamatorias y antivirales que ocasionan una notable mejoría. Estos medicamentos resultan de fácil acceso y son relativamente baratos, además de que la CsA es un fármaco cuya vigencia de patente ha vencido, pero que deben de ser manejados por los médicos.
Se trata de un estudio comparativo en el que los 209 pacientes se dividieron en dos grupos, uno de los cuales recibió tratamiento únicamente con esteroides, y el otro con esteroides más CsA. En ambos grupos midieron la tasa de mortalidad y la mejora de los pacientes.
“Es una investigación interdisciplinaria y colaborativa de científicos mexicanos que tiene como principal objetivo encontrar alternativas de tratamiento para disminuir la morbilidad y mortalidad de la enfermedad COVID-19. Es un esfuerzo muy grande de todos los investigadores que participamos y que se ve reflejado en la publicación de este artículo que está en preprint en una revista médica de importancia internacional”, afirmó en entrevista el doctor Sigifredo Pedraza, desde su oficina en el INCMNSZ.
El investigador explicó que inicialmente el virus SARS-CoV-2 entra por las vías respiratorias lo que ocasiona que se presente una respuesta muy importante del organismo en contra del virus para eliminarlo. Justamente, en las vías respiratorias superiores hay una serie de mecanismos que pueden ser capaces de detener la infección, llamados mecanismos de inmuidad innata no específica.
“Pero si no se puede eliminar el virus, se va y continúa hacia adentro de las vías respiratorias y llega a los pulmones. Es entonces en la fase pulmonar cuando se da una respuesta del sistema inmune que tiene varios componentes; entre ellos hay una reacción muy fuerte que se llama respuesta inflamatoria, que tiene que ver con la intención del sistema inmune para contener la infección y eliminarla, pero al mismo tiempo la respuesta inmune causa daño, es a lo que llamamos hiperinflamación”.
Debido a esta respuesta el cuerpo produce sustancias llamadas citocinas, que hacen un fenómeno denominado “tormenta de citocinas”, lo que causa un daño a nivel de pulmones y de otros órganos del cuerpo. Es entonces cuando se presentan complicaciones respiratorias y otras dificultades como en el sistema circulatorio, lo que conduce en algunos casos a la muerte de los pacientes.
Este proceso se da en un periodo de cinco a diez días y depende de la carga viral (qué tanto virus produce la infección) y de la respuesta inmune de la persona infectada. Cuando llega a pulmones el virus empieza a producir un daño y una infección que puede tener diferentes grados, desde una enfermedad leve, moderada o severa.
En el estudio comparativo se analizaron 209 pacientes adultos. Se denominaron grupo control y grupo de intervención. En el grupo control, 104 pacientes (edad 54,06 ± 13,8; 61 por ciento hombres) recibieron tratamiento con esteroides solos —prednisona y prednisolona—, los cuales son medicamentos que inhiben la respuesta inflamatoria, que tienen la capacidad de reducir la respuesta inmune y bajar la inflamación.
En el grupo de intervención, 105 recibieron CsA más esteroides (edad 55,3 ± 13,3; 69 por ciento hombres). El tratamiento con estos medicamentos (esteroides o CsA + esteroides), en el hospital, duró hasta 10 días. Los resultados que arrojó el análisis fueron, entre otros, que la mortalidad en el grupo control fue del 35 por ciento, mientras que para los que recibieron la CsA más los esteroides, fue del 22 por ciento.
En el universo de pacientes tenían los tres niveles de la enfermedad: moderada, severa y leve. En el análisis por estas divisiones registraron un efecto más importante para los pacientes que tenían enfermedad moderada a severa.
“Cuando se compararon esos grupos de enfermedad moderada a severa, la mortalidad en el grupo que recibió sólo esteroides fue del 48.5 por ciento, mientras que el grupo de intervención fue del 24 por ciento. Eso es la mitad, es decir, casi 50 por ciento menos de mortalidad en el grupo que recibió los dos medicamentos en este estudio”.
Durante 10 días se aplicaron los medicamentos a pacientes en los tres niveles de enfermedad. En la curva de evolución de mejoría empezaron a ver una separación entre los dos grupos; a partir de entonces la curva de los pacientes medicados con CsA estuvo sobre la de los esteroides.
El tratamiento con CsA redujo la mortalidad, pero también presentó resultados alentadores en el índice HR o tasa de mejora. El HR para los pacientes que recibieron el tratamiento con CsA fue del 1.95, lo que quiere decir que este grupo tienen casi el doble de probabilidad de mejoría y sobreviviencia en comparación con los que recibieron el otro tratamiento. Además, cuando se comparó entre los pacientes con enfermedad de moderada a severa, ese valor fue de 2.15, lo que quiere decir que tiene más probabilidad de mejora para esos pacientes.
En el caso de pacientes con comorbilidades como obesidad, diabetes o hipertensión, fueron equivalentes en ambos grupos y se registró una mejora general. A pesar de tener estas comorbilidades la administración de CsA más esteroides les dio mejor resultados en su recuperación; sin embargo —explica el doctor Sigfredo Pedraza—, esto no quiere decir que esto los salva por completo, pero sí los ayuda a mejorar el pronóstico.
“La conclusión del trabajo es que la CsA usada junto con los esteroides, mejora el desenlace de los pacientes con COVID-19 y reduce la mortalidad y que esto es más importante en los pacientes que presentan la enfermedad de moderada a severa. Las propiedades que pensamos que están actuando son principalmente la actividad inmunomoduladora, antiinflamatoria y antiviral”, explicó el doctor.
Para Sigifredo Pedraza —quien es doctor en ciencias, con especialidad en biomedicina molecular por el Cinvestav— se trata de resultados muy alentadores; sin embargo, afirma que están conscientes de que es un estudio piloto con pocos pacientes que tendrá que investigarse y aplicarse a un mayor número para comprobar mejor su efectividad.
En contraste, por ejemplo, en Inglaterra —con la planeación y coordinación por investigadores de la Universidad de Oxford—, hicieron un estudio solamente con el uso de un esteroide, dexametasona, en el que probaron con dos grupos de pacientes, a unos los trataron con ese medicamento y otros no; notaron una reducción de la mortalidad y una mejoría de los pacientes que recibieron el fármaco, pero en total analizaron 6 mil 500 personas.
“Lo interesante es que el estudio mexicano del doctor Galvez y sus colaboradores presenta evidencias de que la CsA aumenta los beneficios del tratamiento con esteroides en pacientes con COVID-19, como se ha mencionado. Este trabajo nos debe mover a poner atención también a lo que hacemos los investigadores en México, aún sin apoyo financiero en este gobierno, y que es trabajo valioso, y no sólo a ver lo que hacen en las universidades más prestigiadas, como lo manejan nuestros políticos”, expresó el científico.
Explicó que el trabajo que el doctor José Luis Gálvez sigue haciendo en el hospital de Puebla continúa presentando buenos resultados de mejoría y disminución de mortalidad en los pacientes. Otro aspecto en el que se está trabajando es en el tratamiento temprano oportuno de los pacientes infectados que se aíslan en sus casas, para evitar el desarrollo de la enfermedad y la necesidad de hospitalización.
Este protocolo de investigación clínica para el tratamiento de la COVID-19 que fue realizado en el Hospital Regional del ISSSTE de Puebla, liderado por el doctor José Luis Gálvez, no recibió ningún financiamiento específico. Se llevó a cabo en las instalaciones del hospital con el trabajo comprometido de los doctores dando los tratamientos y cuidados a los pacientes y con el apoyo de las enfermeras, laboratoristas, camilleros, personal de intendencia y administrativos que trabajan ahí.
Otro hospital del ISSSTE le donó al Hospital de Puebla un lote de ciclosporina A que sirvió para el protocolo y que tenía como excedente.
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“Lo importante sería que se pruebe este tratamiento en más pacientes y en más instituciones de salud para que se puedan tener más registros y contratastar resultados”.
Este estudio —dijo—, es un trabajo colaborativo hecho a distancia, porque los investigadores no se vieron ni una sola vez, todo el trabajo fue vía remota a través de llamadas telefónicas, videollamadas y correo electrónico.
“Es un trabajo de colaboración de tres disciplinas: la medicina, las matemáticas y la investigación en ciencias. El doctor José Luis Gálvez encabezó, ideó y ejecutó todo el estudio clínico, el doctor Oscar Palmeros fue el líder del análisis estadístico y yo coordiné la escritura del artículo, de una manera colaborativa y complementaria entre nuestras áreas y conocimientos”.
Después de muchas versiones y mucho trabajo en conjunto sobre el artículo, la revista Journal of Internal Medicine, tras una minucioso revisión, lo aprobó y apresuró su publicación por tratarse de un tema de coyuntura a nivel mundial. Esta revista internacional tiene su sede en el Instituto Karolinska, en Estolcomo, Suecia, el mismo lugar donde se reúne el comité para decidir los Premios Nobel.
“Hay que destacar que es un trabajo que se realizó entre tres especialistas de diferentes áreas, hecho por mexicanos; hecho en México. Y creo que esto es lo que tendríamos que hacer como investigadores, unirnos y trabajar en equipo para seguir haciendo cosas buenas y alcanzar mejores resultados”, expresó el doctor Sigifredo Pedraza.
Los esteroides son fármacos que tienen propiedades inmunosupresoras y antiinflamatorias. Lo que hacen es reducir la produción de citocinas que produce la respuesta inflamatoria, causada por las reacciones del sistema inmune cuando se presenta una infección, en este caso en pulmones y otros órganos.
Cuando la reacción inmune es muy fuerte y se presenta una inflamación muy severa, se puede llegar a presentar un choque séptico, por lo que la gente muere tanto por la infección como por la reacción inflamatoria del cuerpo.
Esos esteroides disminuyen esa respuesta y logran que la “tormenta de citocinas” se reduzca, lo que es el principal propósito de esos compuestos en este caso.
La CsA es un compuetso que se descubrió en los años 70. Inicialmente se buscaba un antibiótico y se descubrió que unos hongos producían este compuesto. Como antibiótico no tuvo buenos resultados; sin embargo, se encontró que tenía una propiedad inmunosupresora, es decir, que inhibe al sistema inmune. Se descubrió entonces que podía inhibir a las células llamadas linfocitos T, que cuando se hacen los trasplantes de órganos son los responsables de su rechazo. Se descubrió que al inhibirlos se dejaba de presentar el rechazo. Por mucho tiempo su principal uso ha sido como tratamiento inmunosupresor para los trasplantes.
También se ha utilizado para tratar enfermedades autoinmunes, es decir, enfermedades en que la respuesta inmune daña al propio cuerpo. La CsA también se ha utilizado para estas enfermedades como inmunosupresor.
El uso de la CsA para tratar enfermedades autoinmunes y ahora la COVID-19 lo convierte en un fármaco de repropósito, es decir, que se encuentran nuevas aplicaciones distintas al uso original.
Otra propiedad que tiene este fármaco es que también es un antiviral, tiene la capacidad de inhibir las ciclofilinas, enzimas que son esenciales para la reproducción de los virus y se ha comporbado que pueden inhibir la replicación de otros coronavirus como el SARS y el MERS.